활성 제약 성분: 정의 및 제조 가이드

활성 의약품 성분(API)에 대한 종합 가이드

현대 제약산업에서 활성의약품성분은 의약품의 핵심 성분으로 치료 효능과 안전성을 직접적으로 결정하는 역할을 합니다. 매년 전 세계적으로 5,000개 이상의 화학 API가 생산에 들어가고 있으며, 중국은 세계 시장 점유율의 40% 이상을 차지하는 세계 최대 API 생산국입니다. 이 기사에서는 활성 의약품 성분의 정의, 제조 공정, 규제 인증 시스템 및 품질 관리 표준을 체계적으로 분석하여 제약 실무자에게 포괄적이고 전문적인 참고 자료를 제공합니다.

활성 제약 성분 개요

정의 및 핵심 기능

그만큼활성 제약 성분API(API)는 신체에 치료, 예방 또는 진단 효과를 직접적으로 생성할 수 있는 약물 중 약리 활성을 갖는 화학 물질을 말합니다. 부형제(예: 전분, 유당 및 기타 매개체)와 달리 활성 제약 성분은 약물 효능을 결정하는 중요한 물질입니다. 예로는 아스피린의 아세틸살리실산과 페니실린의 -락탐 고리 구조가 있으며, 둘 다 전형적인 활성 의약품 성분입니다. 에 따르면세계보건기구(WHO) 정의에 따르면 자격을 갖춘 활성 제약 성분은 화학적 순도, 안정성 및 생물학적 활성이라는 세 가지 기본 요구 사항을 충족해야 합니다.

분류 시스템: 멸균 API와 비-멸균 API

활성 제약 성분은 생산 환경과 품질 요구 사항에 따라 두 가지 주요 범주로 나눌 수 있습니다.

• 멸균 API: 주사제, 안과용 제제 등 혈류나 조직에 직접 들어가는 제형에 주로 사용됩니다. 페니실린 나트륨 및 인슐린과 같은 제품을 포함하여 생산은 ISO 5 클린룸(클래스 100)에서 완료되어야 합니다.
• 비-멸균 API: 이부프로펜 및 메트포르민 염산염과 같이 생산 환경 요구 사항(ISO 8)이 비교적 낮은 경구용 고형제(정제, 캡슐), 국소 제제 등에 적합합니다.

또한 API는 원료에 따라 화학적으로 합성된 API, 생물학적으로 발효된 API, 자연 추출 API로 분류될 수 있습니다. 치료 분야별로는 항생제, 심혈관, 항종양-및 기타 하위 범주를 포괄합니다.

완성된 제형과의 주요 차이점

활성 제약 성분과 최종 제형 간의 근본적인 차이점은 기능적 위치 지정 및 제조 공정에 있습니다.

• 기능적 차이: 활성 제약 성분은 안전한 환자 사용에 적합한 특정 투여 형태가 되기 위해 제제화 과정(과립화, 정제화, 코팅 등)이 필요한 순수 활성 물질입니다.
• 품질 관리 초점: 활성 제약 성분 테스트는 화학적 순도(예: 불순물 제한) 및 물리화학적 특성(예: 입자 크기 분포)에 중점을 두는 반면 완제품 테스트는 용해, 생체 이용률 및 기타 생체 내 성능 지표를 강조합니다.
• 규제 관리: EU 시장에서 활성 의약품 성분은 별도의 CEP 인증이 필요한 반면, 완성된 제형은 각기 다른 기술 지침을 따라 판매 승인(MA) 승인이 필요합니다.

활성 제약 성분의 제조 공정

화학합성방법

화학적 합성은 현재 활성 제약 성분의 주요 생산 방법으로, 전 세계 생산량의 65% 이상을 차지합니다. 이 방법은 일련의 화학반응(치환, 축합, 고리화 등)을 통해 기초 화학원료를 목적화합물로 변환하는 방식으로 높은 수율과 비용 통제가 가능한 장점이 있습니다. 일반적인 프로세스에는 다음이 포함됩니다.

1. 출발물질 준비 : ICH Q7 기준에 부합하는 출발물질 선정 및 공급업체 감사 시스템 구축
2. 반응 단계: 실험 설계(DoE)를 통해 검증된 중요한 공정 매개변수(온도, 압력, 반응 시간)를 사용하여 다단계 화학 반응을 통해 분자 구조를 구축합니다.
3. 분리 및 정제: 일반적으로 99.8% 이상의 순도가 요구되는 결정화, 크로마토그래피, 추출 등을 이용하여 불순물을 제거합니다.
4. 건조 및 밀링: 수분 함량 조절(보통<0.5%) and particle size distribution (D90<100μm) to meet formulation requirements

대표제품 : 파라세타몰(아세트아미노펜), 아토르바스타틴칼슘. 생산 공정에서는 유전독성 불순물(예: 니트로사민 화합물)을 엄격하게 통제해야 합니다.

생물학적 발효기술

생물학적 발효 기술은 주로 항생제, 비타민, 기타 활성 의약품 성분을 생산하는 데 사용되며 미생물(박테리아, 곰팡이)의 대사 활동을 활용하여 목적 제품을 합성합니다. 화학 합성에 비해 이 방법은 높은 선택성과 환경 친화성의 장점을 제공하지만 생산 주기가 더 길어집니다(일반적으로 7~14일).

주요 기술은 다음과 같습니다.

• 균주 선택: 발효 역가가 초기 20 단위/ml에서 100,000 단위/ml 이상으로 증가한 페니실린 고수율 균주와 같은 유전 공학 변형을 통해 수율을 향상시킵니다.
• 발효 제어: 용존 산소(DO), pH 값, 포도당 농도 및 기타 매개변수를 실시간으로 모니터링하는-배치 공정을 채택합니다.
• 다운스트림 처리: 여과, 원심분리, 이온 교환 크로마토그래피를 통해 발효액에서 박테리아 세포를 분리한 후 정제를 통해 고순도{0}}활성 의약품 성분을 얻습니다.
• 대표제품 : 페니실린G, 세팔로스포린C, 비타민B12. 중국은 항생제 활성 의약품 성분 분야에서 전 세계 시장 점유율의 80%를 차지하고 있습니다.

천연 추출 및 반{0}}합성 공정

천연 추출 방법은 파클리탁셀(Taxus에서 추출) 및 아르테미시닌(Artemisia annua에서 추출)과 같은 식물, 동물 또는 미네랄로부터 활성 성분을 얻는 데 적합합니다. 기술 발전과 함께 반{1}}합성 공정이 점차 주류가 되었습니다. 먼저 천연물에서 모화합물을 추출한 후 약리학적 특성을 최적화하기 위해 화학적으로 변형합니다.

일반적인 사례는 다음과 같습니다.

• 스테로이드 호르몬 API: 디오스게닌(디오스코레아에서 추출)을 출발 물질로 사용하여 산화, 에폭시화 및 기타 반응을 통해 프레드니솔론을 합성합니다.
• 반-합성 항생제: 6-APA(페니실린 절단 생성물)를 모핵으로 사용하여 아실화 반응을 통해 아목시실린, 암피실린 및 기타 광범위한 스펙트럼의 페니실린을 제조합니다.
• 알칼로이드 약물: 마황에서 에페드린을 추출하고 키랄 분해를 통해 덱스트로메토르판을 얻습니다.

이 공정의 과제에는 불안정한 원료 공급원과 낮은 추출 효율성이 포함됩니다. 최근에는 식물 세포 배양 기술(시코닌 생물반응기 등)이 점차 산업 생산에 적용되고 있습니다.

국제 규정 및 인증 시스템

CEP/COS 인증(유럽시장)

이전에 COS(유럽 약전 논문에 대한 적합성 인증서)로 알려진 CEP(적합성 인증서) 인증은 유럽 약전의 활성 제약 성분에 대한 규정 준수 인증입니다.유럽의약품청(EMA).

핵심 요구 사항은 다음과 같습니다.

• 적용 범위: 유럽에서 판매되는 의약품에 사용되는 모든 활성 제약 성분은 유럽 약전(EP) 모노그래프 요구 사항을 준수해야 합니다.
• 기술 문서: 제조 공정 설명, 불순물 프로필 분석, 안정성 연구 등을 포함한 완전한 품질 데이터를 제출해야 합니다.
• 현장-검사: EMA는 위험 수준에 따라 중요 프로세스 단계 및 품질 관리 조치에 초점을 맞춰 예고 없이 검사를 시작할 수 있습니다.
• 유효 기간: 인증서는 영구적으로 유효하지만 EP가 개정되면 즉시 업데이트해야 합니다(보통 매년 3월과 9월).

비교EDQM(유럽의약품품질위원회)협력 절차에 따라 CEP 인증은 상호 인정 이점을 제공하며 터키, 러시아 등 유럽 38개국에서 인정됩니다. 2024년 현재 중국 기업은 1,200개 이상의 CEP 인증을 획득했으며 이는 전 세계 전체의 28%를 차지합니다.

FDA 및 DMF 문서(미국 시장)

미국FDA수입 활성 제약 성분에 대해 DMF(Drug Master Files) 제출을 요구하며, 이는 다음과 같이 분류됩니다.

• 유형 II DMF: 활성 제약 성분에 대한 제조 공정, 품질 관리, 안정성 및 기타 데이터를 포함하는 가장 일반적인 유형입니다.
• 제출 프로세스: FDA 전자 포털(ESG)을 통해 제출되며 eCTD 형식 요구 사항을 준수해야 하며 검토 주기는 약 180일입니다.
• 관련 승인: DMF는 독립적으로 승인되지 않지만 완제품에 대한 신약 신청(NDA) 또는 약식 신약 신청(ANDA)과의 관련 검토가 필요합니다.
• 현장 -검사: FDA는 사전-승인 검사(PAI)를 실시하여 데이터 무결성 및 프로세스 제어에 중점을 두고 생산 시설을 검사합니다.

특히, FDA의 2023년 "API 품질 시스템" 지침은 활성 제약 성분의 수명 주기 관리에 대한 요구 사항을 강화하고 지속적인 공정 검증 및 변경 관리를 위한 구체적인 조항을 추가했습니다.

중국 GMP 인증 요구 사항

중국 국가의약제품관리국(NMPA)은 활성 의약품 성분 생산에 대해 GMP(Good Manufacturing Practice) 인증을 시행합니다.

2020 GMP 부록 "활성 제약 성분"은 다음과 같이 명확하게 규정합니다.

• 청결 요건: 비{0}}멸균 API의 정제, 건조 및 포장 공정은 D등급 청정실에서 수행되어야 합니다. 멸균 API에는 B등급 배경 내에서 A등급 조건이 필요합니다.
• 품질 위험 관리: 생산 위험을 식별하려면 ICH Q9 지침의 FMEA(고장 모드 및 영향 분석) 도구를 사용해야 합니다.
• 데이터 관리: 전자 데이터는 ALCOA+ 원칙(귀속성, 읽기 가능, 동시성, 원본, 정확성)을 준수해야 합니다.
• 연간 보고: 인증 후 제품 품질 동향, 편차 처리, 변경 관리 등을 포함한 연간 품질 검토 보고서를 제출해야 합니다.

중국 GMP와 국제표준의 상호인정이 진전을 이루었습니다. 현재 WHO 및 EU와 상호 인정 협정이 체결되어 중국 GMP 인증을 받은 활성 의약품 성분이 여러 신흥 시장에 직접 진출할 수 있게 되었습니다.

품질 관리 표준

약전 비교(USP/EP/BP/CP)

주요 약전에는 활성 제약 성분에 대한 다양한 표준 요구사항이 있으며 주요 비교는 다음과 같습니다.

예를 들어, 아목시실린 활성 의약품 성분의 경우 USP에서는 관련 물질 A가 0.3%를 초과하지 않도록 요구하고, EP에서는 개별 미지 불순물이 0.1%를 초과하지 않도록 요구하는데, 이는 유럽 시장의 더욱 엄격한 품질 관리 기준을 반영합니다.

멸균 API에 대한 특별 테스트 요구사항

멸균 활성 제약 성분에는 추가적인 주요 테스트가 필요합니다.

• 무균 테스트: 약전 방법에 따라 미생물 한도 테스트를 수행하며, 막 여과 방법과 직접 접종 방법 모두에서 음성 결과가 요구됩니다.
• 세균 내독소 테스트: LAL(Limulus Amebocyte Lysate) 방법을 사용하여 내독소 함량을 조절합니다.<0.25 EU/mg (adjusted based on route of administration)
• 미립자 오염: 5μm 및 10μm 입자 크기의 경우 API 그램당 입자 수는 각각 6,000개 및 600개를 초과해서는 안 됩니다.
• 수분 측정: 일반적으로 수분이 필요한 Karl Fischer 방법을 사용합니다.<0.5%, with freeze-dried products allowed up to 3.0%
• 용기 마개 무결성 테스트: 포장 용기는 보관 중 무균성을 보장하기 위해 염료 침투 또는 진공 부패 테스트를 통과해야 합니다.

이러한 테스트는 정기적인 멸균 기술 교육과 자격 검증이 필요한 테스트 담당자가 있는 ISO 7 청정 실험실에서 수행되어야 합니다.

안정성 연구 및 유통기한-수명 결정

활성 제약 성분에 대한 안정성 연구는 ICH Q1A 지침을 따르며, 가속-장기 테스트를 통해 유통기한을 결정합니다.-

• 장기-테스트: 12개월 동안 25도 ±2도/60%RH±5%RH에서 보관, 3개월마다 샘플링 및 테스트
• 가속 테스트: 분해 경향을 평가하기 위해 6개월 동안 40도 ±2도/75%RH±5%RH에서 보관
• 중간조건 : 가속시험에서 현저한 열화가 발생한 경우 30도±2도 /65%RH±5%RH에서 보충시험 필요
• 안정성 지표: 분석, 관련 물질, 수분, pH 값과 같은 주요 품질 속성 모니터링에 중점

ICH Q1E 가이드라인에 따르면 유통기한은-통계 분석을 통해 적절하게 연장할 수 있지만 충분한 근거 데이터가 필요합니다. 예를 들어, 장기-시험에서 12개월 후에도 98.5% 분석을 유지하는 세팔로스포린 활성 제약 성분의 유효기간은-2년에서 3년으로 연장될 수 있습니다.

결론

제약 산업의 초석인 활성 제약 성분의 품질과 혁신은 약물 접근성 및 환자 안전과 직접적으로 관련됩니다. 점점 더 엄격해지는 규제 요건과 가속화되는 기술 혁신으로 인해 업계는 효율성과 지속 가능성을 향상시키는 방향으로 나아가고 있습니다. 제약 회사의 경우-활성 의약품 성분 제조 프로세스, 규제 체계 및 품질 표준에 대한 심층적인 이해가 글로벌 경쟁에서 성공하는 데 매우 중요합니다. 미래에는 지속적인 제조, 생물학적 제조 및 기타 기술의 성숙으로 활성 제약 성분 산업이 글로벌 건강 계획에 더 큰 기여를 할 것이라고 합리적으로 기대할 수 있습니다.

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